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中国工程院院士:刘耕陶

刘耕陶(1932年5月6日-2010年2月27日),生化药理学家。率先在中国从事抗肝炎药及肝脏生化药理学研究,30年来先后与同事们合作创制成功两种治肝炎新药联苯双酯和双环醇,联苯双酯被收载入1995年版中国药典,国内有多家药厂生产,并向韩国,印尼,埃及,越南出口。又研制成功新一代治肝炎药双环醇,临床效果优于联苯双酯。
2010年2月27日22时18分,我国著名药理学家、中国工程院院士、中国医学科学院药物研究所药理学研究室研究员刘耕陶,因病医治无效在北京协和医院逝世,享年77岁。

刘氏闯天涯头像

刘耕陶生平简介
刘耕陶,1932年5月6日生于湖南省原湘乡县(今双峰县)梓门桥大村的一个贫苦农民家庭。父母亲深感家贫的根源在于没有文化,没有人在外面做事,把摆脱贫困的希望寄托在子女读书身上,借债卖田也送子上学,为此,刘耕陶成了刘家的第一个读书人。
苦难中喜迎春天
当他在村里的望春小学念完初小四年级后,父母无力支撑他继续上学,便在家干些力所能及的小农活一年。可是,他看到有钱人家的孩子继续上高小念书,心里萌发出想读书的念头。有一次,他曾哭着向父亲表达想读书的心愿。老师也多次劝说他父亲,应当送他去念书。父亲动了心,便与亲戚商量,他的姨父愿意帮助。于是,他去报考离家有10多里路的同德高级小学,结果考上了。这样他12岁便离开家住校上学,读了一年半,还差一个学期就可毕业,不料日本侵略军占领了家乡的永丰镇,日本军队经常下乡抢劫粮食财物,很不安全,学校便搬迁到离他家更远的地方去了。因路远他未去上学,辍学在家,看牛、割草、拾柴、捡粪,还干些其他轻微的农活。1945年8月日本投降后,他的一位有中学文化水平的堂兄鼓励他去报考湘乡双丰初级中学,结果被录取了。念完第一个学期,学校当局催着他要交高小毕业文凭证书,他没有,只好去找原来高小的校长帮助,校长得知他在双丰中学期终成绩全班第一,非常高兴,认为为他办的学校争了光,当即免费发给他一张毕业证书,这样取得注册念书的资格。
1948年秋初中毕业后,家里虽穷,父母借债也送他继续上学念书。他去长沙报考高中,家距离长沙150公里,坐汽车去没有钱,走路去父母不放心,于是他就坐着一位邻里的贩运粮食、煤炭等货物的小木船,顺水而下去长沙。本来希望考上湖南省立第一职业学校,学生全部公费,这对他这个贫苦农家子弟非常合适。不料名落孙山,未能考取,却考上了湖南省立一中。去一中念书吧,费用很高,家里负担不起,不去吧,省立一中是所名牌中学,好不容易考上,不去可惜!父母出于对他的希望,借债卖田,决意让他去一中念书。此时,中国大地正进行着翻天覆地的解放战争,祖国的北方已是红旗飘扬,人民解放军挥师南下,逼近湖南,1949年8月,长沙和平解放了。学校很快复学上课,学校军代表了解到刘耕陶出身农民家庭,经济困难,要他写信回家去开一个证明,准备发给他助学金。不久开来了证明书,学校发给他每月75斤大米的助学金,作为伙食费。因此从高中两年级起,顺利地念完了高中。
1951年夏高中毕业后,他考取了湘雅医学院,上学后,学生全部享受公费,吃饭不要钱,他因家贫,学校还发给他甲等助学金,每月有点零用钱,用于购置学习和生活小用品。大学5年,又是党和人民用“乳汁”哺育着他成长。几十年来,他始终牢记:新中国的诞生,给他带来了春天。没有共产党那有他的今天。

刘耕陶成就
率先在中国开辟肝脏药理学研究
1972年2月4日药物研究所成立新药研究组,所领导要刘耕陶当组长。当时所领导的意图是为贯彻毛泽东主席的中西医结合创立新医药学的号召,组织一些人进行中西医结合创立新医药学的研究,至于具体研究什么内容,要大家自己去选题。时年40岁的刘耕陶和组内同事们深入到北京有关医院调查研究,了解中草药治病有什么好苗头,同时查阅大量中草药研究资料。经过分析考虑,他提出一个设想:以肝脏生化药理结合中医“扶正培本”理论作为研究方向,首先从五味子和灵芝的研究做起。提出上述设想的依据主要有三条:①选题不要与他人撞车,研究活动余地要大。从中西医结合扶正培本理论研究考虑,当时上海邝安坤教授等从内分泌角度对中医“肾”的本质已有许多的研究。如果我们仍循内分泌途径去研究,很难超过他们,而肝脏药理国内尚无人研究,与别人不会重复,研究活动余地大;②理论研究要尽可能结合实际应用,不要单纯发表论文,力求能解决一些实际问题,中国肝炎发生率高,病人多,急需治肝炎新药,通过对肝脏生化药理学研究,也许有朝一日能找出治肝炎的新药来。当时临床已发现五味子对慢性肝炎病人有降转氨酶和改善症状效果;③研究工作要尽量与国际药理学的最新发展相结合。肝脏是重要的解毒和代谢器官,国外研究相当活跃,而当时中国肝脏生化药理研究尚属空白,一旦我们自己在肝脏研究方面有所发现,可及时结合国际上的最新进展去研究,以提高自己的研究水平。基于上述想法,他和包天桐等人围绕肝脏药理结合五味子和灵芝等中草药不断研究和扩展,其间宋振玉教授曾担任过一段时间的课题负责人,领导全组工作,他们先后与植物化学家陈延镛、黎莲娘,药物化学家谢晶曦、周瑾等合作,在研究五味子的药理和化学的基础上,成功地研制出治慢性肝炎新药联苯双酯(DDB)。此药在国内已广泛应用近20年,并向4个国家出口,这是中国首创的治慢性肝炎药走向世界的开始,产生了良好的社会效益和经济效益,在研究DDB当时,中国尚无专利制度,故DDB虽为国内外首创的治肝炎新药,但无专利保护,给国家造成了不少经济损失。“应当把丢失的金子拾回来”。他又开始研制具有中国知识产权的抗肝炎新药,希望其疗效优于联苯双酯。他带领李燕,魏怀玲等与由张纯贞领导的化学组共同合作,经过近15年的艰苦努力,终于研制成功第二代治肝炎新药双环醇,在14个发达国家和中国台湾地区申请了发明专利保护。该药对慢性乙型肝炎病人具有显著的降低转氨酶效果,又兼有一定的抑制乙肝病毒复制的作用,不良反应少。2001年9月获国家批准试生产,投向市场,为中国广大慢性肝炎病人提供了又一种新的治疗药。
五味子和DDB的研究过程并不是一帆风顺的,既有不同的学术见解,又有其他因素的困扰,他始终坚持研究,发现DDB还能诱导肿瘤细胞分化及凋亡,对肝癌细胞分泌甲胎蛋白(肝癌重要生化标志)及甲胎蛋白基因表达均有抑制作用。这些新结果加深了对DDB药理特性的认识。庆幸的是10余年来,临床一直在广泛应用DDB治慢性肝炎,疗效优于国内外同类型其他药物,未见不良反应。
此外,他从多方面对从五味子属、黄皮叶等中草药提取的近30种化合物抗肝细胞损伤的作用及对肝药酶的影响进行比较研究,发现这些化合物具有共同的药理特性,均能减轻肝细胞损伤,又均有诱导肝药酶(细胞色素P-450)的作用,而与经典的肝药酶诱导剂苯巴比妥的作用不同。这些结果前人没有报道过,因而大大丰富了人们对五味子等中药的认识。有关研究结果写成多篇论文,分别发表于国外著名刊物,并多次在国际会议上报告,先后有数百名外国同行来函索要论文单行本,还有在意大利出版的国际著名刊物Pharmacology and Therapy副主编亦来函约刘耕陶为该刊撰写一篇关于“细胞色素P-450与降血脂药”的文献综述。一位美国教授来信说:“The publication of your results has furthered our long standing interest in investigating the chemopreventive activity of Chinese herbs.”说明他的研究受到国外同行的关注。
抗氧化剂药理学研究的由来
许多疾病的发病机制与氧自由基损伤有关,例如放射损伤、脏器缺血再灌注、中毒性肝炎、衰老、癌症、炎症、中枢神经退行性疾病如帕金森氏病、老年性痴呆、癫痫。能清除氧自由基的物质称抗氧化剂。1985年,刘耕陶在研究五味子保肝作用的机制中,发现几种五味子成分能抑制CCl4引起的肝微粒体脂质过氧化,而脂质过氧化是氧自由基损伤生物膜的重要一环,由此推想,五味子也可能有抑制氧自由基引发的膜脂质过氧化。他采用多种体外和体内模型进行研究,发现五味子多种成分有显著抗氧化作用,并从五味子扩展到其他中草药,成为中国药理学界率先开展抗氧化的研究。有人认为抗氧化剂作用广泛,没有特异性。刘耕陶却有自己的看法,认为既然氧自由基损伤与衰老、帕金森氏病、老年痴呆等疾病的发病有密切关系,国内外又缺少满意的治疗药,从神经保护途径去研究抗氧化剂对上述疾病的防治作用可能是一个有前景的领域。于是,他将抗氧化剂的研究紧紧地与防治帕金森氏病、老年性痴呆结合起来,并与化学家梁晓天院士领导的课题组合作,经筛选从合成的几十种化合物中筛选出一种结构新颖而抗氧化活性强的新化合物,口服对几种实验性震颤模型小鼠的行为障碍有明显改善作用,并使MPTP模型小鼠脑纹状体多巴胺及其代谢产物的含量增加,对多巴胺引起的多巴胺能神经细胞(PC-12细胞)的损伤和凋亡以及多巴胺自氧化引起的细胞内蛋白质高分子多聚物和神经黑素的形成,均有显著保护作用,该化合物还具有改善小白鼠学习记忆功能障碍的功效,已申请专利保护,很有可能研制成为可用于治疗帕金森氏病的神经保护性新药。
初探“仙草”灵芝及灵芝孢子粉之谜
灵芝为名贵的滋补强壮中药,传说“可治百病”,有“仙草”之称。1970年前后,国内不少单位对灵芝的栽培、发酵培养、药理、化学及临床进行研究,刘耕陶从中医“扶正培本”考虑,先是对野生紫芝、栽培赤芝、发酵培养的薄盖灵芝菌丝体的药理作用进行比较研究,发现所研究的灵芝制剂具有多方面的药理作用。灵芝在生长过程中散发出孢子粉。这些孢子粉究竟有无药理活性,未见有论文报道。科研就是探讨前人没有研究过的东西,于是他与植化室翟云风、侯翠英等合作,对赤芝孢子粉、薄盖灵芝菌丝体的药理和化学进行对比研究,发现二者的水提取物有多方面的药理作用,含有相似的化学成分,大体上与灵芝子实体相同。在此基础上,将灵芝孢子粉和薄盖灵芝菌丝体分别加工制成注射液(商品名肌生,薄芝注射液),经临床试用,发现对西医难治的几种疾病有一定治疗效果,如皮肌炎,多发性肌炎,斑秃,局限性硬皮病,神经官能症,进行性肌营养不良,萎缩性肌强直症等。自1973年起至今,临床应用已近30年,未见毒性和不良反应。上述疾病大体上归属皮肤肌肉疾病,肌生注射液能治疗这类疾病,药理学上如何去证明其效果?作用的机制是什么?当时国内外均无合适的实验模型可借鉴。这是摆在刘耕陶面前的难题。从临床了解到多发性肌炎病人血清醛缩酶和肌酸磷酸激酶(CPK)活性往往升高,肌肉活检可见到组织有炎症反应的现象中得到启发,能不能模拟临床的这些病理生化学变化复制与其相类似的免疫性肌炎的动物模型,看看肌生注射液有无防治效用。另外,从文献中了解到除草剂2,4-二氯苯氧乙酸(2,4-D)当人和动物中毒后,由于肌肉细胞膜的结构和功能发生了损害可出现肌肉强直症状。他又设想,给动物注射2,4-D后可能会引起血清醛缩酶和CPK酶活性升高,可作为判断肌生注射液疗效的一种动物模型。基于上述思考,他将豚鼠大腿肌肉匀浆加“富氏佐剂”给大鼠脚掌注射,每周一次,连续4周,结果成功地复制出免疫性肌炎模型,大鼠腿部肌肉呈炎症反应,血清醛缩酶和CPK酶水平均升高。给小鼠注射2,4-D也成功地引起血清醛缩酶和CPK酶的升高。利用这两种模型,证明肌生注射液有显著的防治效果,并对肌生注射液保护肌肉免受损伤的机制进行研究,取得了有意义的结果,为肌生注射液的临床应用提供了科学实验依据。然而,遗憾的是至今对灵芝及灵芝孢子粉真正有效的物质基础是什么,未能研究清楚。欲想揭开灵芝作为“仙草”之谜尚需要继续做大量的研究。目前灵芝孢子粉特别是破壁孢子粉的药理作用及临床用途在国内炒得沸沸扬扬,说抗癌效果如何如何好,蒙上了一层“神秘”的面纱。科学的态度应是老老实实地去进行对比研究,拿出有说服力的实验数据来,让灵芝更好地为人类健康服务。

刘耕陶简历
1932年5月6日 生于湖南省双丰县(原湘乡县)梓门桥大村周井村。
1945-1948年 湘乡私立双丰中学学习。
1948-1951年 长沙湖南省立第一中学学习。
1951-1956年 湖南医学院(现中南大学湘雅医学院)学习。
1974年 脱产学习中医8个月。
1956-1964年 中国医学科学院药物研究所实习研究员。
1965-1979年 中国医学科学院药物研究所助理研究员。
1980-1985年 中国医学科学院药物研究所副研究员。
1980年1月-1981年8月 访问学者,法国Toulouse国家基础药理与毒理研究所(Laboratoire de Pharmacologie et de Toxicologie Fondamentalls,CNRS)留学一年半。
1985-至今 中国医学科学院药物研究所研究员。
1985-1997年 担任药理室副主任、主任。
1989年 日本大正制药厂合作研究6个月。
1994年 美国Rutgers大学客座研究3个月。

刘耕陶逝世
2010年2月27日,刘耕陶逝世,享年77岁。

刘耕陶主要论著
1 Wang Qing Li,Lin Mao,Liu Geng Tao.Antioxidantive actaivity of natural isohapontigenin.Jap J Pharmacol,2001,87:6166.
2 Liu Geng Tao.The anti-virus and hePatoProtective effect of Bicyclol and its mechanism of action.Chin J New drugs,2001,10(5):325-327.
3 Zhao Dong Mei,Liu Geng Tao.Protective effect of Bicyclol on concanavalin A-induced liver nuclear DNA jnjury in mice.Natl Med China,2001,81(14):844-848.
4 Liu Geng Tao.Perspective of the modernization of traditional Chinese medicine.Chin J Integrated Trad west,2001,21(1):3-4.

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